FLORA studiet - resultaterne fra det kliniske forsøg er publiceret

Effekten af en tarmbakterie-overførsel hos patienter med psoriasisgigt.

Dette er et forskningsprojekt, der belyser om en tarmbakterie-overførsel er mere effektiv end placebo (vand) til at nedsætte sygdomsaktiviteten hos psoriasisgigtpatienter med mindst tre hævede led.

 

Vi rekrutterer ikke længere forsøgsdeltagere til forsøget.

Deltagerinformation for donor

Deltagerinformation for patient

 

Baggrund

Psoriasisgigt er en kronisk gigtsygdom, der foruden involvering af hud og negle også rammer led og sener. Af endnu ukendte årsager retter immunforsvarets celler (betændelsesceller) sig mod kroppen selv, hvor ved der opstår en langvarig betændelsestilstand i et eller flere led og sener. Dette medfører smerter, ledhævelser og nedsat bevægelighed af det ramte område. Betændelsen skyldes en "forkert" aktivering af immunforsvarets betændelsesceller, der ellers under normale omstændigheder kun er tilstede i stort antal, når en infektion i kroppen skal bekæmpes. Psoriasisgigt kan ikke kureres, men sygdommen kan blive forsøgt holdt nede med medicin, der lægger en dæmper på aktiviteten af immunsystemets betændelsesceller. Desværre er det langt fra alle, der har tilstrækkelig effekt af de nuværende behandlingsmuligheder. Trods mange teorier er det endnu ikke lykkes at finde forklaringen på, hvorfor betændelsescellerne pludselig bliver "overaktive" og gør skade på sener og led hos patienter med psoriasisgigt. Gennem de seneste år er der dog kommet en stigende interesse for, hvordan tarmens bakteriesammensætning kan være medvirkende årsag til udviklingen og forløbet af sygdommen. I tråd med dette har man hos et stort antal psoriasisgigtpatienter kunnet påvise tarmbetændelse, som ikke umiddelbart giver gener fra maven, men som kan ses, hvis man tager prøver fra tarmen og kigger på det i mikroskop. Desuden er det vist, at patienter med psoriasisgigt ofte mangler flere af de "gode" tarmbakterier, der er vigtige for at immunforsvaret er i balance, og ikke konstant aktiveres og kommer ud af kontrol.

                         En overførsel af tarmbakterier er en procedure, hvor en rask donors tarmbakterier, der udtages fra dennes afføring, via en slange indgives i tarmen på en patient med ubalance i tarmfloraen. Det er vist, at 9 ud 10 patienter med langvarig og ofte livstruende diaré grundet en infektion med bakterien Clostridium difficile, bliver fuldstændig raske, hvis de behandles med en tarmbakterie-overførsel. Metoden er sikker for patienten og der er primært meldt om få og kortvarige bivirkninger i form af mavekneb, oppustethed og tynd afføring i timerne efter proceduren. Enkelte kan også få kortvarig feber. Langtidsvirkningerne er endnu ikke undersøgt i større studier. Vi tror, at en overførsel af tarmbakterier kan vise sig at spille en afgørende rolle i bestræbelserne på at opnå bedre sygdomskontrol og øge chancen for at psoriasisgigten kan gå helt i ro.

 

Hvad undersøges?

Formålet med dette forskningsprojekt er at undersøge, om en overførsel af tarmbakterier er mere effektiv end placebo (vand) til at reducere sygdomsaktiviteten efter 6 måneder hos psoriasisgigtpatienter med mindst tre hævede led til trods for pågående behandling med methotrexat.  

 

Hvem kan deltage?

Psoriasisgigtpatienter fra hele Danmark i alderen 18 til 75 år, der trods behandling med ugentlig methotrexat gennem mindst 3 måneder fortsat har mindst tre hævede led, kan deltage.

Det er dog et krav, at INGEN af nedenstående udelukkelseskriterier er opfyldt: 

  • Andre gigtsygdomme ud over psoriasisgigt.
  • Pågående psoriasisgigtaktivitet i ryggen, der kræver umiddelbar skift til biologisk behandling.
  • Tåler ikke methotrexat.
  • Nuværende biologisk behandling eller har været i biologisk behandling inden for de seneste 6 måneder.
  • Inflammatoriske tarmsygdomme, cøliaki og fødevarerallergier.
  • Kroniske infektionssygdomme (f.eks. HIV, syfilis og smitsom leverbetændelse).
  • Nuværende kræftforløb eller anden svær sygdom, hvor deltagelse i forsøget vil være uetisk eller kontraindiceret.
  • Kvinder, der forsøger at blive gravide, er gravide eller ammer. 

 

Hvor og hvornår udføres forskningsprojektet?

Den første deltager blev inkluderet i maj 2017 og den sidste deltager vil blive inkluderet i januar 2020.

Undersøgelserne foregår på Odense Universitetshospital eller Regionshospitalet Silkeborg.    

 

Hvad indebærer det at deltage?

Dette forskningsprojekt er et placebo-kontrolleret lodtrækningsstudie, hvor der ved starten af projektet trækkes lod om, hvorvidt projektdeltageren skal have en tarmbakterier-overførsel eller placebo (vand). Hverken deltageren eller den behandlingsansvarlige læge får at vide, hvilken behandling der er blevet givet. Projektet varer 6 måneder og maksimalt 80 psoriasisgigtpatienter kan deltage. Mens projektet kører vil alle deltagere blive behandlet med methotrexat.

For at deltage skal du kunne møde op til 4 undersøgelsesdage

1. undersøgelsesdag: På første undersøgelsesdag vil du møde på gigtafdelingen på Odense Universitetshospital. Du må ikke have spist i 6 timer før du møder, og du må kun have drukket almindelig vand (uden brus). Du skal aflevere en urinprøve når du ankommer, og herefter vil du få lavet en sukkertest, hvor du skal drikke et glas vand med to opløste sukkerstoffer (mannitol og laktulose). Denne test vil vise, om din tarmoverflade er utæt. Hos raske individer vil disse sukre ikke passere fra tarmen ind i blodet og over i urinen. Dette ses kun hvis tarmen er syg. Testen er fuldstændig ufarlig for dig, og ud over tiden du bruger på det, vil den ikke være til gene for dig. I de følgende fem timer vil du fortsat skulle faste, og din urin vil blive opsamlet i en beholder. I ventetiden bedes du svare på et spørgeskema, og en læge vil herefter kigge på din hud, negle, led og sener, for at vurdere udbredelsen og sværhedsgraden af din hudpsoriasis og psoriasisgigt. Slutteligt vil du få taget en blodprøve (110 mL) samt aflevere en urin- (50 mL) og afføringsprøve (10 g).

 

2. undersøgelsesdag: På en ny dag inden for de næste 14 dage skal du møde på afdelingen for medicinske mavetarmsygdomme på Odense Universitetshospital for at deltage i lodtrækningsforsøget med overførslen af tarmbakterier. Du skal møde fastende, så du må IKKE spise inden for 6 timer før proceduren. Du må drikke vand og saftevand ind til 2 timer før. Aftenen før bedes du tage en tablet for at nedsætte mavesyreproduktionen (udleveres ved første undersøgelsesdag). Efter proceduren, der forventes at vare 20 minutter, kan du efter kort tids hvile tage hjem. Hvis du har sagt ja til at få lavet en undersøgelse af den nederste del af tyktarmen (sigmoideoskopi) og få udtaget tarmbiopsier (10 stk a 5x5 mm), vil dette også blive gjort denne dag. Hvis du har fået afslappende medicin i et drop i hånden (det er helt op til dig, om du ønsker dette), må du ikke føre bil resten af dagen.

                         

Ugentligt: Efter overførslen af tarmbakterier skal du ugentligt mens du deltager i projektet, fortsætte med at tage din methotrexat. Desuden bedes du ugentligt i den første måned efter tarmbakterie-overførslen udfylde et spørgeskema vedrørende din gigtaktivitet, graden af hudpsoriasis og eventuelle gener fra mave og tarmsystemet. Hvis du ved projektstart har givet os din mailadresse, vil du få spørgeskemaet tilsendt på mail. Og ellers bedes du udfylde spørgeskemaet på papir og medbringe næste gang du skal til kontrol hos os.

 

Efter 1 måned skal du igen møde på gigtafdelingen på Odense Universitetshospital. Her vil vi høre hvordan det går, om du har haft bivirkninger eller haft feber/været syg siden vi så dig sidst. Du skal desuden aflevere en afførings- (10 g), urin- (50 mL) og blodprøve (110 mL). Samtidig tages de rutinemæssige kontrolblodprøve for bivirkninger til methotrexat. Besøget forventes at vare en times tid.

 

3. undersøgelsesdag: Efter 3 måneder vil du blive indkaldt til en ny undersøgelsesdag, hvor du igen skal svare på et spørgeskema. En læge vil herefter kigge på din hud, negle, led og sener, for at vurdere udbredelsen og sværhedsgraden af din psoriasisgigt. Slutteligt vil du få taget en blodprøve (110 mL) samt aflevere en urin- (50 mL) og afføringsprøve (10 g). Dette forventes at vare 1-2 timer.

 

4. undersøgelsesdag: Efter 6 måneder vil du blive indkaldt til den afsluttende undersøgelsesdag. Du må ikke have spist i 6 timer før du møder, og du må kun have drukket almindelig vand (uden brus). Du skal aflevere en urinprøve når du ankommer, og herefter vil du blive bedt om at drikke en sukkerblanding. I de følgende fem timer vil du fortsat skulle faste, og din urin vil blive opsamlet i en beholder. I ventetiden bedes du svare på et spørgeskema, og en læge vil herefter kigge på din hud, negle, led og sener, for at vurdere udbredelsen og sværhedsgraden af din psoriasisgigt. Slutteligt vil du få taget en blodprøve (110 mL) samt aflevere en urin- (50 mL) og afføringsprøve (10 g).

 

 

 

Risici, gener og ubehag

Overførsel med tarmbakterier: Du vil få anlagt en tynd bøjelig slange på tykkelse med en lillefinger. Slangen føres gennem munden ned i spiserøret og maven og videre til tolvfingertarmen. Proceduren vil blive udført af en erfaren læge med speciale i medicinske mavetarmsygdomme, og vurderes at vare 10 til 20 minutter. Den korrekte placering af slangen i tyndtarmen vil blive sikret vha. et kamera. Før slangen anlægges vil din mund og det øverste af halsen blive bedøvet med en mundspray. Dette er vanligvis nok til, at de fleste vil kunne gennemføre proceduren uden det store ubehag. Ved behov kan du få ekstra medicin (bedøvelse) ind via et drop i hånden, der vil få dig til at slappe yderligere af. Ved lodtrækning afgøres det, om du skal have tarmbakterier eller placebo (vand) ned i slangen. Overførslen af tarmbakterier vil blive udført med afføring fra raske, gennemscreenede  donorer, der opfylder alle de krav, som danske bloddonorer skal leve op til. Herudover er der opsat yderligere restriktioner, der sikre, at donorerne fører en sund livsstil. Herved minimeres enhver risiko for at overføre sygdomme. Efter proceduren vil du efter kort tids hvile kunne tage hjem. Hvis du har fået afslappende medicin i et drop i hånden (det er op til dig, om du ønsker dette), må du ikke fører bil resten af dagen. Først når projektet er afsluttet, kan du få at vide, hvad du blev behandlet med (tarmbakterier eller vand).

 

Kikkertundersøgelse: I dette studie vil 20 ud af i de 80 projektdeltagere få foretaget en kikkertundersøgelse (sigmoideoskopi) af tarmen på hhv. projektets start- og slutdag, hvor de nederste 50-60 cm af tyktarmen vil blive undersøgt. Det er helt op til dig, om du vil have foretaget denne kikkertundersøgelse. Proceduren udføres ved hjælp af et sigmoideoskop, der er en bøjelig slange, som føres ind via endetarmen. Lægen kan herved se tarmens inderside. Der vil under undersøgelsen blive taget små prøver fra tarmslimhinden, hvilket du ikke vil mærke noget til. Selve kikkertundersøgelsen forårsager ingen større smerter. Luft, der pustes op i endetarmen, kan give ubehag og spænde i maven under og lige efter undersøgelsen. Normalt varer undersøgelsen 15-20 minutter. Meget sjældent kan der tilstøde komplikationer i form af infektion, blødning, eller i ekstremt sjældne tilfælde tarmperforation.

 

Tarmbakterie-donor

Da vi skal sikre os, at alle donorer er raske og fører en sund livsstil, så der ikke overføres smitsomme sygdomme fra donor til modtageren, skal alle donorer i tillæg til en omfattende screeningsprocedure, hvor blod, urin og afføring grundigt undersøges, leve op til følgende krav:

Krav:

  • Raske individer.
  • Bloddonorer
  • Alder mellem 24 og 54 år.

Udelukkelseskriterier:

  • Overvægt defineret ved BMI > 25 kg/m2.
  • Gennemsnitligt alkoholindtag mere end 7 (kvinder) og 14 (mænd) genstande/uge.
  • Graviditet, forsøg på graviditet eller ammende kvinder.
  • Symptomer på akut mavesygdom.
  • Kroniske mavetarmsygdomme inklusiv Crohn's sygdom, colitis ulcerosa, irritabel tyktarm og cøliaki.
  • Tidligere mavetarmoperation (fjernelse af blindtarm er undtaget).
  • Kræft (nuværende eller tidligere) og autoimmune sygdomme inklusiv psoriasis og gigtsygdomme.
  • Antibiotika, kemoterapi eller immunsupprimerende behandling inklusiv systemisk binyrebarkhormon inden for de seneste 6 måneder for fæces-donationen.
  • Højrisikoopførsel inden for de seneste 6 måneder herunder nylig tatovering eller piercing, multiple seksuelle relationer, nylig rejse til områder med høj risiko for tarminfektioner eller multi-resistente bakterier, hospitalindlæggelse eller kontakt med svineproduktion.
  • Afførings-, blod- og urinprøver med tegn på sygdom eller fund af mikroorganismer, der kan give sygdom herunder sygdomsfremkaldende bakterier i afføring, klamydia, smitsom leverbetændelse, tuberkulose, HIV og syfilis.
  • Indtag af NSAID-præparater 14 dage før donation.
  • Alkoholindtag 1 uge før donation.
  • Ensidige kostvaner eller ekstrem lavt eller højt kalorieindtag.
  • Stressfuld livsperiode. 

 

Hvilke forskere og sundheds-professionelle deltager?

Læge og ph.d.-studerende Maja Skov Kragsnæs samt klinisk professor og forskningsleder, overlæge ph.d. Torkell Ellingsen fra Gigtafdelingen på Odense Universitetshospital har taget initiativ til dette forskningsprojekt.

Ph.d.-vejleder teamet består af: Torkell Ellingsen, overlæge ph.d. klinisk professor og forskningsleder ved Gigtafdelingen på Odense Universitetshospital. Jens Kjeldsen, overlæge ph.d. klinisk professor ved Afdelingen for Medicinske Mavetarmsygdomme på Odense Universitetshospital. Robin Christensen, senior biostatistiker ph.d. professor i klinisk epidemiologi ved Gigtafdelingen på Odense Universitetshospital og Syddansk Universitet samt seniorforsker ved Parker Instituttet, Frederiksberg Hospital. Karsten Kristiansen, professor i genomforskning og molekylær biomedicin ved Københavns Universitet. Ulrich Fredberg, ledende overlæge ph.d. ved Diagnostisk Center, Regionshospitalet Silkeborg samt ass. professor ved Syddansk Universitet.

Herudover deltager læger, sygeplejersker, bioanalytikere og biologer fra Gigtafdelingen på Odense Universitetshospital, Afdelingen for Medicinske Mavetarmsygdomme på Odense Universitetshospital, Klinisk immunologisk afdeling (Blodbanken) på Odense Universitetshospital, Mikrobiologisk afdeling på Odense Universitetshospital, Svendborg Sygehus, Sygehus Sønderjylland, Diagnostisk Center på Regionshospitalet Silkeborg samt størsteparten af de danske gigtafdelinger og speciallægeklinikker.

Desuden udføres flere af de højtspecialiserede analyser i samarbejde med parakliniske afdelinger fra hele Danmark herunder de Klinisk Immunologiske afdelinger på Aarhus Universitetshospital, Vejle Sygehus, Rigshospitalet og Odense Universitetshospital, Enhed for Cancer og Inflammation på Syddansk Universitet (prof overlæge Vibeke Andersen) samt Institut for Genomforskning og Molekylær Biomedicin på Københavnsk Universitet og Institute of Metagenomics BGI-Shenzhen Kina (prof Karsten Kristiansen). 

 

Har patienter og pårørende påvirket forskningsprocessen?

FØR FORSØGET: I FLORA studiet har vi i høj grad benyttet os af patientinvolvering. Før forsøget blev påbegyndt, havde vi mange overvejelser omkring hvordan tarmbakterie-overførslen skulle udføres. Oprindeligt var det planlagt, at afførings-donoren skulle være patientens ægtefælle/partner. De psoriasisgigtpatienter, der fik projektet forelagt, foreslog dog, at vi i stedet skulle anvende yngre raske donorer, så alle patienter, der opfylder kriterierne for at kunne deltage i forsøget, har mulighed for at kunne deltage uafhængigt af om de har en partner eller ej. Derfor valgte vi at rekruttere et donorkorps i samarbejde med Blodbanken på Odense Universitetshospital. Herudover har patienter gennemlæst og kommenteret lægmandsbeskrivelse, patientvejledning og udkastet til en annonce, der skal øge interessen for og rekrutteringen til studiet.

UNDER FORSØGET: Vi har interviewet de første ti deltagere efter deres sidste forsøgsdag med henblik på at blive klogere på deres bevæggrunde og oplevelser i forbindelse med at deltage i FLORA – herunder om de fandt overførslen med tarmbakterier sikker og relevant for deres fremtidige behandling af psoriasisgigt. Du kan læse mere om Interviewundersøgelse - FLORA studiet under forskningsprojekter.

Herudover har flere patienter medvirket i små film, der skal hjælpe med til at øge danksernes viden om gigt samt informere interesseret patienter om, hvad FLORA studiet går ud på. 

EFTER FORSØGET: Udvalgte forsøgsdeltagere blive inviteret til at drøfte resultaterne før de indsendes med henblik på publikation. Det gælder både for interviewundersøgelsen og for hovedresultaterne i FLORA. Som tovholder på patientinvolveringen har vi desuden allieret os med professor i filosofi Maarten de Wit fra Holland, der selv har psoriasisgigt, og som igennem de seneste tyve år har deltaget i diverse kongresser og internationale møder om hvordan fremtidens forskning inden for psoriasisgigt bedst muligt involverer brugerne og får størst mulig betydning for den enkelte patient. 

 

Hvem støtter projektet?

Dette forskningsprojekt vil blive finansieret af bidrag fra private og offentlige fonde, og ingen af de sundheds-professionelle deltagere (læger, sygeplejersker, bioanalytikere og biologer) har interessekonflikter i relation til disse. Alle donationer vil blive administreret via Regnskabsafdelingen ved Odense Universitetshospital efter gældende regler. Ind til nu har Gigtforeningen, Psoriasis Forskningsfonden, Syddansk Universitet, Odense Universitetshospital, OUH OPEN, Regionernes Medicinpulje, Region Syddanmark samt Vilhelm Pedersen og Hustrus mindelegat støttet projektet med i alt 3.969.000 kr.

 

Hvem har godkendt forsøget? 

FLORA studiet er godkendt af de Videnskabs Etiske Komitéer for Region Syddanmark samt Datatilsynet. Projektet er anmeldt til Lægemiddelstyrelsen, men falder ikke ind under deres regelsæt. Projektet er i overensstemmelse med god klinisk praksis (GCP), og håndteringen af tarmbakterierne overholder vævslovens krav til kvalitet og sikkerhed (samme lov som bloddonation hører under). Herudover er forskningsprojektet registreret på clinicaltrials.gov (NCT03058900).

 

Hvad er forsøgets resultater? 

I forsøget deltog 4 raske donorer samt 31 personer med psoriasisgigt. Alle deltagere havde så høj gigtaktivitet, at de ville blive tilbudt anden behandling inden for 6 måneder, hvis de ikke oplevede betydelig bedring i deres gigt.

Studiet blev udført som et lodtrækningsforsøg, hvor halvdelen af deltagerne fik en overførsel med tarmbakterier ved forsøgets start, mens den anden halvdel fik overført almindeligt vand tilsat tre dråber sovsekulør. Ud af de 31 deltagere fik 15 en overførsel med tarmbakterier mens de resterende 16 fik vand. Alle deltagere blev fulgt i 6 måneder på nær én deltager, der stoppede efter 3 måneder. Løbende blev deltagerne vurderet med henblik på om anden behandling skulle tilbydes.

For at påvise en effekt af overførslen med tarmbakterier valgte vi at sammenligne andelen af deltagere, der modtog anden gigtbehandling under forsøget. Her viste det sig, at i gruppen der modtog en tarmbakterieoverførsel, måtte 9 ud af 15 deltagere (60%) have ekstra behandling mens det kun var tilfældet for 3 ud af 16 deltagere (19%) i gruppen der blev behandlet med vand. I gruppen der blev behandlet med tarmbakterier var der en tendens til, at donationer fra nogle donorer var bedre end andre. De gode resultater, som vi så i gruppen af deltagere, der kun fik vand, var meget overraskende og kan ikke umiddelbart forklares.

Der blev ikke observeret alvorlige bivirkninger i nogle af grupperne. I forhold til mindre alvorlige bivirkninger, så var der ingen forskelle grupperne i mellem i antallet af feberepisoder og infektioner. I gruppen, der modtog en tarmbakterieoverførsel, blev der observeret en lille øgning i graden af mavesmerter, men ud over det, var der ingen forskel i mavegener.

Samlet set var en overførsel med tarmbakterier dårligere end vand til at mindske gigtsymptomer. Selvom den form for tarmbakterieoverførsel, som blev anvendt i forsøget, ikke viste sig gunstig for hovedparten af deltagerne, så har forsøget for første gang i verden vist, at miljøet i tarmen kan påvirke sværhedsgraden af psoriasisgigt. Det er muligt, at valg af donor ("donoreffekt") kan have betydning for udfaldet af behandlingen. Ud fra forsøgets observationer var overførslen med tarmbakterier en sikker behandling og indebar ikke betydelige bivirkninger.

Resultaterne fra det kliniske lodtrækningsforsøg blev publiceret i 2021. Den fulde artikel kan ses her: https://ard.bmj.com/content/annrheumdis/80/9/1158.full.pdf.

I de kommende år vil vi lave undersøgelser på de afførings-, blod- og urinprøver samt tarmbiopsier, der blev indsamlet i relation til forsøget, for at afdække de biologiske mekanismer bag de kliniske observationer samt forsøge at identificere de bakterier, der har en positiv indvirken på gigt, så vi fremadrettet vil kunne forfine metoden med tarmbakterie-overførsler. 

 

Hvilke konsekvenser har studiet haft på den kliniske praksis?

Forskningsprojektet har allerede haft klinisk betydning for patienter i Region Syddanmark. Med afsæt i fæcesbanken og metoden til håndtering af donormaterialet, som blev etableret i forbindelse med FLORA studiet i samarbejde med Blodbanken (Klinisk Immunologisk afdeling), kan tarmbakterie-overførsler nu tilbydes på Odense Universitetshospital som standardbehandling af antibiotika-resistente Clostridium difficile tarminfektioner.